Роль аргинина в физиологических процессах в норме и при патологических состояниях

Роль аргинина в патологических процессах

Основным последствием дефицита аргинина в организме является снижение продукции NO.
Установлено, что ожирение связано с уменьшением продукции NO, вы­званной нарушением биодоступности его субстрата – аргинина; увеличение содержания аргинина в эндотелии пред­отвращает гипертензию, вызванную ожирением.

NO, продуцируемый в эндотелии сосудов, отвечает за релаксацию гладких мышц и необходим для снижения АД. Любое улучшение функции эндотелия способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Применение L-аргинина существенно улучшало эндотелиальную функцию сосудов. У пациентов с артериальной гипертензией прием L-аргинина эффективно снижал как систолическое, так и диастолическое АД (от 2,2 до 5,4 мм рт. ст. и от 2,7 до 3,1 мм рт. ст. соответственно).

Концентрация L-аргинина значительно уменьшается у женщин с гестационной гипертензией или преэклампсией. Было отмечено, что у беременных с преэкламп­сией увеличиваются уровни супероксида, который связывает NO, что приводит к повышению АД. Поэтому увеличение продуцирования NO с ­использованием L-аргинина может преодолеть эффекты супероксида и существенно снизить АД.

Эти данные получены в исследовании с участием более чем 600 тыс. пациентов, у которых изменения показателей АД являются клинически значимыми, поскольку снижение систолического АД на 5 мм рт. ст. связано со снижением риска инсульта и ишемической болезни сердца на 14 и 9% соответственно.

Как почечный, так и нейрогенный механизмы обусловливают развитие гипертензии при ожирении. В частности, усиленный симпатический отток (sympathetic outflow), хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительный стресс и снижение доступности NO, особенно в почках, могут привести к патогенезу артериальной гипертензии, связанной с ожирением.

Существуют данные, подтверждающие, что перенос L-аргинина при ожирении уменьшается. Нарушение транспорта L-арги­нина может снизить биодоступность NO и тем самым усилить окислительный стресс и симпатический отток, вызвать активацию РААС и усилить последующие прогипертензивные эффекты симпатической нервной системы и РААС – порочный круг, ведущий к гипертензии.

Соответственно, стратегии лечения, которые увеличивают содержание аргинина и образование NO, вероятно, будут эффективны при гипертензии, связанной с ожирением.

У пожилых людей возрастает периферическое сопротивление, и артерии теряют способность эффективно дилатировать из-за эндотелиальной дисфункции. Эта сосудистая сенесценция повышает риск развития ССЗ при старении. NO, ­высвобождаемый эндотелиальными клетками в ответ на напряжение сдвига, играет ключевую роль в поддержании сосудистой стенки в нормальном состоянии, ингибируя воспаление, клеточную пролиферацию и тромбоз. Эндотелиальная дисфункция, связанная со старением, может быть результатом уменьшения образования NO. Экспрессия клетками сосудов хемокинов, цитокинов и молекул адгезии увеличивается, что приводит к привлечению лейкоцитов, агрегации тромбоцитов и инициации атеросклеротического процесса.

Напряжение сдвига, вызванное вязкой природой кровотока, активирует eNOS посредством фосфорилирования. NO диффундирует в клетки гладкой мускулатуры сосудов и индуцирует релаксацию гладких мышц, регулируя таким образом регио­нальный кровоток.

При старении может снижаться доступность NO, что приводит к ослаблению вазодилатации и изменению региональной циркуляции и перфузии тканей. Уменьшение количества субстрата может ограничивать скорость и снижать образование NO, а впоследствии – эндотелийзависимую вазодилатацию.

При катаболических состояниях хирургического или травматического происхождения, при которых ускоряется рост и восстановление, аргинин может стать условно незаменимой аминокислотой. В настоящее время изучается возможность использования L-аргинина в комплексном лечении «болезней возраста» для защиты сосудистой сети от разрушительных последствий старения и болезней.
L-аргинин стимулирует секрецию различных гормонов, включая ­соматотропный гормон (GH), инсулин, ­глюкагон, адреналин, норадреналин и пролактин. Инсулин, в свою очередь, стимулирует экспрессию САТ‑1 и транспорт L-аргинина в эндотелиальные клетки. Поэтому у больных диабетом снижается содержание L-аргинина и NO в клетках сосудов.

Клинические исследования свидетельствуют о влиянии L-аргинина на агрегацию тромбоцитов. Так, при введении L-аргинина в течение 7 дней для лечения периферических артериальных обструктивных заболеваний наблюдали ингибирование спонтанной, коллаген- и аденозиндифосфорно (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов. Терапия этой аминокислотой уменьшала способность тромбоцитов к агрегации у пациентов с гиперхолестеринемией, инсулиннезависимым диабетом и артериальной гипертензией.

Положительный эффект от L-аргинина наблюдался также при острой коронарной недостаточности. Препарат улучшал эндотелиальную функцию и ингибировал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что L-аргинин может модифицировать гемостаз путем ингибирования коагуляции и активации фибринолиза.

L-аргинин регулирует множественные метаболические пути, связанные с обменом жирных кислот, глюкозы, аминокислот и белков посредством передачи сигналов в клетках и экспрессии генов. Кроме того, аргинин регулирует перекрестные взаимодействия между адипоцитами и мышцами и распределение энергии посредством секреции цитокинов и гормонов. Аргинин усиливает экспрессию и активность аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы, тем самым модулируя липидный обмен и энергетический баланс в сторону уменьшения количества триацилглицеринов. Все больше данных свидетельствуют в пользу того, что прием аргинина эффективно уменьшает количество белой жировой ткани у крыс с ожирением и пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, аргинин можно использовать для профилактики и лечения ожирения и связанного с ним метаболического синдрома.
L-аргинин также используется клетками иммунной системы и может помочь снизить уровень инфицирования, особенно в ситуациях, которые связаны с нарушением иммунной функции, такими как хирургическое вмешательство или серьезное заболевание.

Доказано, что для пациентов, длительное время находящихся на стационарном лечении, терапия L-аргинином значительно снижает возможность заражения внутрибольничной инфекцией и возникновение инфекционных осложнений, включая пневмонию, абсцесс брюшной полости, септический шок, фасцит и инфекции мочеполовой системы. У пациентов, принимавших препараты аргинина, количество CD₄ Т-клеток значительно увеличивалось.

L-аргинин способствует синтезу белка и ускоряет заживление ран, усиливая синтез пролина, что важно для образования коллагена, а также синтез полиамина, стимулирующий рост клеток, их пролиферацию и дифференцировку. L-аргинин также стимулирует высвобождение нескольких анаболических гормонов, таких как инсулин, гормон роста и инсулиноподобный фактор роста.

Выводы

Структура молекулы L-аргинина предполагает его участие в большом ­количестве клеточных процессов. Он ­находится в активных участках многих белков. Его структура благоприятна для связывания фосфатного аниона и поэтому катализирует реакции фосфорилирования. Аргинин играет важную роль в поддержании заряда многих белков. Он способствует детоксикации аммиака, секреции гормонов и участвует в поддержании иммунной системы. Превращение аргинина в NO способствует лечению различных физио­логических патологий, таких как ССЗ, заболевания периферических сосудов, эректильная дисфункция, атеросклероз, головные боли, связанные с сосудами мозга, боли в груди, путем усиления вазодилатации.

Аргинин ускоряет синтез белков, контролирует истощение тканей у людей с миопатией, а также стимулирует продуцирование спермы. L-аргинин может оказывать комплексное воздействие на тромбоциты, коагуляцию и фибринолитические системы.

Таким образом, следует учитывать большой терапевтический потенциал L-аргинина и продолжать изучение возможностей его использования в комплексной терапии при прогрессировании сосудистой дисфункции, связанной со старением и ССЗ. Особое внимание необходимо уделить способности L-аргинина модулировать сосудистую воспалительную и системную гормональную среду, что, в свою очередь, может оказать положительное влияние на эндотелиальную функцию сосудов.

Авторы: Л.К. Соколова, В.М. Пушкарев